Containment Assessment per attività che coinvolgono API e HPAPI
Si eseguono in particolare:
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👁️ Guida SMEPAC: il punto di riferimento per l’applicazione dei test di contenimento
Negli ultimi anni si è assistito ad una crescente tendenza dell’industria farmaceutica mondiale a sviluppare molecole molto potenti. Questo ha portato a valutare maggiormente oltre ai requisiti di qualità GMP anche le norme in materia di sicurezza dei lavoratori e protezione ambientale. Dal 2005 punto di riferimento per i test di contenimento sono le linee guida ISPE SMEPAC.
L’utilizzo di HPAPI per la produzione di farmaci a base di ormoni o di sostanze citostatiche e citotossiche con potenziali effetti cancerogeni o mutageni rappresenta una sfida per l’industria farmaceutica in relazione alla sicurezza e alla protezione del personale, dei prodotti (contaminazione crociata) e dell’ ambiente nelle aziende impiegate nel loro sviluppo, produzione e distribuzione.
Questi composti sono estremamente efficaci nel trattamento dei tumori, malattie respiratorie, e gli squilibri ormonali.
Il mercato HPAPI sta guidando la crescita del mercato API globale a un ritmo veloce, con crescita costante dovuta al fatto che questi composti sono estremamente efficaci nel trattamento dei tumori, malattie respiratorie, e gli squilibri ormonali. Il mercato HPAPI globale, con un valore di 8.900 milioni di dollari nel 2011, conferma una crescita costante prevista del 10% nel 2011 – 2016, e le stime sono ancora più marcate nei mercati emergenti.
Cosa sono gli HPAPI
Gli HPAPI – Highly potent active pharmaceutical ingredients – sono molecole attive che richiedono una dose molto bassa per mostrare attività e solitamente sono noti per la loro capacità di indirizzare le cellule malate in maniera più precisa e selettiva. Una definizione(1) li cataloga in base alla dose terapeutica giornaliera di ≤ 10 mg o un limite di esposizione professionale (OEL) di ≤ 10 mg/m3 di aria come media ponderata nel tempo di 8 ore.
Di seguito riportiamo alcune definizioni utili:
| OEL
(Occupational Exposure Limit) |
il limite della concentrazione media ponderata nel tempo di un agente chimico nell’aria nella zona di respirazione di un lavoratore in relazione ad un determinato periodo di riferimento, al quale si ritiene che la maggior parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente, giorno dopo giorno, senza effetti negativi per la salute |
| TLV-TWA
(Threshold Limit Value Time Weight Average) |
la concentrazione media ponderata nel tempo su una giornata lavorativa di 8 ore e su 40 ore lavorative settimanali alla quale quasi tutti i lavoratori possono essere ripetutamente esposti, giorno dopo giorno, senza effetti negativi |
| OEB
(Occupational Exposure Band) |
considera la tossicologia della sostanza pura. L’obiettivo è quello di fornire una categorizzazione sistema che può essere usato per selezionare un impianto di produzione adatto e procedura di lavoro per un prodotto. |
(1) Fonte: A.W. Ader, J.J. Mason et al., Chem Today, 25(2), pp. 56-60 (2007).
Che cos’è la Guida SMEPAC
I composti farmaceutici hanno un’attività farmacologica a concentrazione e dose verificata, che si distingue dalla dose di soglia tossicologica. Visto l’attuale tendenza dell’industria farmaceutica a livello mondiale verso lo sviluppo di molecole potenti, che esplicano i loro effetti a dosi poco elevate e sono somministrate all’utenza finale a basse dosi, è importante risaltare gli aspetti di sicurezza per gli addetti che operano nel settore.
Sia i principi che le tecnologie di contenimento applicate alla produzione farmaceutica hanno visto conseguentemente uno notevole sviluppo negli ultimi decenni, con la finalità, oltre alla protezione del prodotto da contaminazioni esterne, anche quella di evitare la dispersione dello stesso nell’area di lavoro e garantire la protezione degli operatori e dell’ambiente.
Le linee guida SMEPAC (Standardized Measurement of Equipment Particulate Containment) sono il punto di riferimento per l’applicazione dei test di verifica delle performance di contenimento: dal 2005 ad oggi due sono le versioni delle linee guida in materia che si sono susseguite, redatte ad opera di ISPE, la seconda edizione, uscita nel 2012, e quella attualmente quella in uso.
Le linee guida SMEPAC aiutano le aziende farmaceutiche a monitorare, periodicamente, l’efficacia delle misure di contenimento adottate, tipicamente per sostanze in forma solida polverulenta.
Quali sono i test previsti
Il servizio principale fornito da chi verifica le performance di contenimento è un’attività di monitoraggio in-field per il controllo e la validazione delle performance di contenimento di apparecchiature ed installazioni per la produzione di principi attivi, intermedi e formulazioni o farmaci finiti.
La validazione del contenimento delle installazioni avviene solitamente mediante l’utilizzo di un surrogato (Lattosio, mannitolo, sodium naproxen, ecc), ed eventualmente in fasi successive del principio attivo.
Sulla base della nostra esperienza (siamo in grado di gestire ed eseguire tutto l’iter senza alcuna risorsa in outsourcing), riportiamo le quattro fasi:
FASE A |
Definizione del Sampling Plan: in cui si redige un piano di validazione a seguito di un sopralluogo o in base a dettagliate informazioni ricevute dal produttore, installatore o cliente finale, ed in cui si definisce la strategia generale del monitoraggio (in conformità linee guida sopra citate). |
FASE B |
Field monitoring: nella quale si esegue il piano di validazione redatto nella Fase A. Si utilizzano tecnici che posizionano campionatori di aria ambiente su treppiedi, su attrezzature, su operatori che stanno simulando le mansioni operative. Vengono inoltre eseguiti swab test sulle superfici delle attrezzature e degli operatori. Solitamente possono essere collezionati:
• Campioni di Background aria: caratterizzazione dell’aria ambiente a distanza determinata dal target tramite monitoraggio su postazione fissa, all’interno dell’ambiente di lavoro oggetto d’indagine. |
FASE C |
Lab Analysis: attività analitiche con metodi appositamente studiati e realizzati o ufficialmente riconosciuti. |
FASE D |
Assessment and Reporting: attività di analisi dei dati ottenuti e conseguente validazione finale. |
A questa ben definita attività core possono essere associate altre campagne di monitoraggio volte a verificare il contenimento di fasi di lavorazione particolari (cleaning, manutenzione, ricerca e sviluppo, controllo qualità, valutazione delle performance di contenimento nel tempo con ispezione a frequenza periodica).
Mediante questo tipo di test è possibile valutare infine anche macchine e attrezzature non originariamente progettate per attività in contenimento, al fine comunque di qualificarle e verificarne le performance e di conseguenza i possibili utilizzi.
Alcuni esempi di applicazione:
• Impianti di Produzione HPAPI/API da piccoli batch a produzioni in grande scala su multipiano
• Impianti completi di produzione del prodotto finito nell’industria farmaceutiche
• Sistemi di isolamento fissi o flessibili per il carico e lo scarico, il dispensing, la pesata e più in generale l’handling ed altre attività in contenimento
• Mulini, micronizzatori, macinatori, setacciatori, in contenimento
• Laboratori R&D e aree di controllo qualità sotto isolamento
• Macchine per produzione di compresse e capsule in contenimento
• Macchine R&D e Kilo Lab per produzione di compresse e capsule
• Filmatrici, blisteratrici, pesatrici
• Linee complete di granulazione
• Sistemi di Aspirazione polveri
• Sistemi di trasporto (IBC, valvole, porte Alpha/beta, RTP) e di mixing di API e blend farmaceutico
• Cappe Down cross, Cappe Laboratorio, Downflow booth per molteplici attività
• Sistemi utilizzati nella pulizia e manutenzione di isolatori , macchine, linee di produzione e sistemi accessori.
A chi spetta eseguire i test (costruttori e/o utilizzatori finali)
• Industria farmaceutica, produzione di farmaci attivi/potenti (API/HPAPI, antibiotici, a citotossici, ad antiblastici, ecc.), attività di controllo qualità, ricerca e sviluppo, scale up che coinvolgano API/HPAPI.
• Industria farmaceutica & chimico-farmaceutica, sviluppo, sintesi e formulazione di principi attivi/potenti (API/HPAPI)
• Supply chain dell’industria farmaceutica, produttori di sistemi di contenimento e isolamento, trasporto polveri, aspirazione.
Perché si consiglia di eseguire questi test
• Ottemperare al D.Lgs.81/08 in materia di protezione dei lavoratori da sst chimiche e cancerogene
• Ottemperare alle richieste della committenza nelle produzioni conto terzi
• Ottenere dati a supporto in certificazioni e procedure di registrazione di enti regolatori nazionali e internazionali
• Come supporto fondamentale agli investimenti per realizzazioni e adeguamenti impiantistici in funzione del contenimento
• Come supporto al controllo delle Cross Contamination a livello di ciclo produttivo, specie in impianti multiprodotto
• Per la possibilità di legare parte della qualifica delle attrezzature di contenimento ai risultati finali, certificati da un terzo super partes
Eventuali criticità dei test
La natura di questa tipologia di test prevede performance dei sistemi di monitoraggio ed analisi molto elevate, e ciò fa diventare critica la gestione del processo di test al fine di evitare potenziali errori e contaminazioni. Questo perché per verificare performance elevate, e dunque bassissime concentrazioni di simulante, occorrono procedure di intervento e di analisi accuratissime.
Studio Alfa Srl ha sviluppato alcuni metodi analitici (accreditati in questo campo) che consentono di apprezzare concentrazioni di surrogato nell’ordine delle decine o unità di nanogrammo, requisito fondamentale per poter verificare performance di contenimento molto elevate.
Tutta la catena (custodia del campione, trasporto in campo, uso per il campionamento, trasporto in laboratorio, stoccaggio, preparazione ed analisi) inoltre deve essere gestita da figure altamente specializzate e formate allo scopo e con procedure rigorose (di cui sotto forniamo alcuni esempi).
Un monitoraggio dell’area oggetto di test prima della partenza delle attività spesso si rivela fondamentale per individuare potenziali contaminazioni pregresse, essendo i simulanti spesso presenti in industria farmaceutica.
Come previsto dai protocolli di accreditamento, il percorso del campione e la catena della sua custodia è attentamente monitorata con procedure specifiche al fine di evitare potenziali contaminazioni: ogni passaggio della fase operativa del test è attentamente valutato in laboratorio, dall’interazione del surrogato con i materiali di campionamento, alla stabilità del campione nelle condizioni di trasporto e stoccaggio, dalle fasi preparatorie dell’analisi all’esecuzione vera e propria delle stesse.
Vista inoltre la necessità di indagare concentrazioni molto basse è molto importante l’indagine effettuata sui bianchi di laboratorio (per la verifica della purezza dei reagenti di laboratorio e sui bianchi di “campo”), una raccolta di campioni fondamentale per verificare che i materiali utilizzati nel campionamento non generino una contaminazione involontaria del campione.
Prospettive future
Come abbiamo visto la produzione di HPAPI ha un trend di crescita che sembra potrà proseguire nei prossimi anni: gli sviluppi tecnologici seguiranno ragionevolmente questa tendenza fornendo innovazione ed integrando sempre più soluzioni di containment nel processo.
L’evoluzione dei trend normativi dei requisiti di qualità del prodotto da una parte e degli obblighi in materia di sicurezza e protezione dei lavoratori e dell’ambiente dall’altra, corre verso un percorso di integrazione, che porterà ad un approccio sempre più multidisciplinare del problema ed ad una sensibilizzazione verso questo tipo di test.
La crescita di sensibilizzazione sul tema porterà ragionevolmente ad un ampliamento delle attività aziendali coperte da test di questo tipo ed a un aumento dei dati disponibili, ad esempio ad una auspicabile verifica del mantenimento delle performance di contenimento nel tempo delle attrezzature installate.
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